Le scoperte degli scienziati della Stanford University sui topi potrebbero tradursi in un approccio vaccinale radicale e senza aghi, che eliminerebbe anche reazioni come febbre, gonfiore e dolore.

"Immagina un mondo in cui un vaccino è una crema che ti spalmi sulla pelle anziché un ago che un operatore sanitario ti infila in uno dei muscoli. Ancora meglio, è completamente indolore e non è seguito da febbre, gonfiore, rossore o dolore al braccio. Non devi fare una lunga fila per ottenerlo. Inoltre, è economico", dicono gli scienziati.

Grazie alla domesticazione, da parte dei ricercatori della Stanford University, di una specie batterica presente sulla pelle di quasi tutti gli abitanti della Terra, questa visione potrebbe diventare realtà.

La pelle è un posto terribile in cui vivere, secondo Fischbach. "È incredibilmente secca, troppo salata per la maggior parte delle creature unicellulari e non c'è molto da mangiare. Non riesco a immaginare che qualcosa voglia vivere lì". Ma alcuni microbi resistenti lo chiamano casa. Tra questi c'è lo Staphylococcus epidermidis , una specie batterica generalmente innocua che colonizza la pelle.

Gli immunologi hanno forse trascurato i batteri che colonizzano la nostra pelle, ha detto Fischbach, perché non sembrano contribuire molto al nostro benessere. "Abbiamo semplicemente dato per scontato che non ci fosse molto in ballo".

Ciò si rivela sbagliato. Negli ultimi anni, Fischbach e i suoi colleghi hanno scoperto che il sistema immunitario mette in atto una risposta molto più aggressiva contro S. epidermidis di quanto chiunque si aspettasse.

In uno studio pubblicato l'11 dicembre su Nature, Fischbach e i suoi colleghi si sono concentrati su un aspetto chiave della risposta immunitaria: la produzione di anticorpi. Queste proteine ​​specializzate possono attaccarsi a specifiche caratteristiche biochimiche dei microbi invasori, spesso impedendo loro di entrare nelle cellule o di viaggiare indisturbati attraverso il flusso sanguigno verso luoghi in cui non dovrebbero andare. I singoli anticorpi sono estremamente esigenti su ciò a cui attaccarsi. Ogni molecola di anticorpo in genere prende di mira una particolare caratteristica biochimica appartenente a una singola specie o ceppo microbico.

Fischbach e il ricercatore post-dottorato Djenet Bousbaine, PhD, rispettivamente autore principale e principale dello studio, e i loro colleghi volevano sapere: il sistema immunitario di un topo, la cui pelle non è normalmente colonizzata da S. epidermidis, stimolerebbe una risposta anticorpale a quel microrganismo se dovesse trovarsi lì?

Livelli (di anticorpi) senza causa?
Gli esperimenti iniziali, eseguiti da Bousbaine, erano semplici: immergere un batuffolo di cotone in una fiala contenente S. epidermidis. Strofinare delicatamente il batuffolo sulla testa di un topo normale (non c'è bisogno di radere, sciacquare o lavare la pelliccia) e rimettere il topo nella sua gabbia. Prelevare il sangue in momenti definiti nel corso delle sei settimane successive, chiedendo: il sistema immunitario di questo topo ha prodotto anticorpi che si legano a S. epidermidis ?

La risposta anticorpale dei topi allo S. epidermidis è stata "uno shock", ha detto Fischbach. "I livelli di quegli anticorpi sono aumentati lentamente, poi ancora di più, e poi ancora di più". A sei settimane, avevano raggiunto una concentrazione più alta di quella che ci si aspetterebbe da una vaccinazione normale, e sono rimasti a quei livelli.

"È come se i topi fossero stati vaccinati", ha detto Fischbach. La loro risposta anticorpale era forte e specifica come se avessero reagito a un patogeno.

"Sembra che la stessa cosa accada naturalmente negli esseri umani", ha detto Fischbach. "Abbiamo ricevuto sangue da donatori umani e abbiamo scoperto che i loro livelli circolanti di anticorpi diretti contro S. epidermidis erano alti quanto qualsiasi cosa contro cui veniamo vaccinati di routine".
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Mentre la risposta anticorpale a un patogeno infettivo inizia solo dopo che il patogeno invade il corpo, la risposta a S. epidermidis avviene preventivamente, prima che si verifichino problemi. In questo modo, il sistema immunitario può rispondere se necessario, ad esempio quando si verifica una ferita alla pelle e il batterio normalmente innocuo si insinua e cerca di farsi strada nel nostro flusso sanguigno.

Progettare un vaccino vivente:
Passo dopo passo, il team di Fischbach ha trasformato S. epidermidis in un vaccino vivo, plug-and-play, che può essere applicato localmente. Hanno scoperto che la parte di S. epidermidis maggiormente responsabile dell'attivazione di una potente risposta immunitaria è una proteina chiamata Aap.

Questa grande struttura, cinque volte più grande della proteina media, sporge dalla parete cellulare batterica. L’Aap provoca un picco non solo negli anticorpi trasportati dal sangue, noti agli immunologi come IgG, ma anche in altri anticorpi, chiamati IgA, presenti sui rivestimenti delle nostre narici e dei polmoni.

"I patogeni respiratori responsabili del comune raffreddore, dell'influenza e del COVID-19 tendono a entrare nel nostro corpo attraverso le narici. I normali vaccini non possono impedirlo. Entrano in azione solo quando il patogeno entra nel sangue. Sarebbe molto meglio impedirgli di entrare in primo luogo".

Dopo aver identificato l'Aap come bersaglio principale degli anticorpi, gli scienziati hanno cercato un modo per sfruttarlo al meglio. Così hanno scambiato il gene che codifica per parte della tossina del tetano con un frammento del gene che codifica per un componente normalmente visualizzato nelle "foglie" di questa gigantesca proteina a forma di albero.

Hanno applicato diverse applicazioni nell'arco di sei settimane. I topi con lo S. epidermidis bioingegnerizzato, ma non gli altri, hanno sviluppato livelli estremamente elevati di anticorpi che prendono di mira la tossina del tetano. Quando i ricercatori hanno iniettato ai topi dosi letali di tossina tetanica, tutti i topi a cui è stata somministrata la S. epidermidis naturale sono morti a causa della malattia, mentre i topi a cui è stata somministrata la versione modificata sono rimasti privi di sintomi.

Un esperimento simile, in cui i ricercatori hanno inserito il gene per la tossina difterica al posto di quello per la tossina tetanica nel “lettore di cassette” dell’Aap, ha indotto allo stesso modo massicce concentrazioni di anticorpi mirati alla tossina difterica.

Alla fine gli scienziati hanno scoperto che era ancora possibile ottenere risposte anticorpali salvavita nei topi dopo solo due o tre applicazioni.

Hanno anche dimostrato, colonizzando topi molto giovani con S. epidermidis , che la precedente presenza del batterio sulla pelle di questi topi (come è tipico negli esseri umani ma non nei topi) non interferiva con la capacità del trattamento sperimentale di stimolare una potente risposta anticorpale. Ciò implica, ha detto Fischbach, che la colonizzazione cutanea virtualmente al 100% della nostra specie da parte di S. epidermidis non dovrebbe rappresentare alcun problema per l'uso del costrutto nelle persone.

"Sappiamo che funziona nei topi", ha detto Fischbach. "Dopodiché, dobbiamo dimostrare che funziona nelle scimmie. È quello che faremo". Se le cose andranno bene, si aspetta di vedere questo approccio vaccinale entrare nelle sperimentazioni cliniche entro due o tre anni.

"Pensiamo che funzionerà per virus, batteri, funghi e parassiti unicellulari", ha detto. "La maggior parte dei vaccini ha ingredienti che stimolano una risposta infiammatoria e ti fanno sentire un po' male. Questi batteri non lo fanno. Ci aspettiamo che non sperimenterai alcuna infiammazione".

Al questo lavoro hanno contribuito i ricercatori dell'Università della California, Davis, del National Human Genome Research Institute, del National Institute of Allergy and Infectious Diseases e del National Institute of Arthritis and Musculoskeletal and Skin Diseases.

Lo studio è stato finanziato dai National Institutes of Health(sovvenzioni 5R01AI175642-02, 1K99AI180358-01A1, P51OD0111071 e F32HL170591-01), dal Leona M. and Harry B. Helmsley Charitable Trust, dal Chan Zuckerberg Biohub, dalla Bill and Melinda Gates Foundation, dall'Open Philanthropy e dalla Stanford Microbiome Therapies Initiative.
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